毛虎生，毛宝之子、毛安之的兄长。荥阳阳武（今河南省原阳县）人，原名毛穆之，字宪祖，小字武生，名犯王靖后讳，故行字，后又以桓温母名宪，乃更称小字。仕东晋，淮阴太守、冠军将军、益州刺史、右将军、东燕太守等。

一生征战

毛穆之承袭了父亲的爵位。毛穆之随荆州刺史、安西将军桓温出征，屡建功勋，升迁为扬威将军、颍川太守。354年3月，桓温率军北伐，目标是关中的前秦。晋军接连几次战役都取得胜利，很快打到长安城下，但后来因为丧失战机，前秦坚壁清野，致使晋军粮草匮乏，最终失败而归。两年后，桓温第二次北伐，非常顺利地攻占了西晋故都洛阳。桓温的大军班师回京时，委派毛穆之率2000人保卫洛阳及西晋皇陵，占有洛阳近十年。这其间，桓温曾提议迁都洛阳，但南迁的东晋官吏早已在江南广占田地，很多人只图安逸，不愿放弃家业，再回到北方，所以迁都提议就被束之高阁了。

公元369年，桓温开始第三次北伐，目标是鲜卑人的前燕。进军到金乡（今山东省金乡县）时，桓温指派毛穆之凿河道300里，引汶水与清水交汇。毛穆之筹划得当，按期完成任务，使得这条小运河成为晋军粮草供应的生命线。随后，晋军进展顺利，先后在今开封、新郑附近大败前燕军队，抵达今河南浚县。这一次，桓温再次犯了犹豫不决、持重观望的毛病，丧失了最佳战机，最终大败而归，几乎全军覆没。撤军时，桓温派毛穆之出任东燕（今河南省汲县）太守，督领军事。这个地方距离毛穆之的老家不太远，可是不久他又到淮南当太守了。

此后，前秦苻坚屡次乘虚攻打东晋，毛穆之都被委以重任，他和儿子毛球一起讨伐苻坚，却不幸在征途中病故。