青蒿素（Artemisinin）也称黄花蒿素，是一种有机化合物，分子式为C15H22O5，相对分子质量282.34。青蒿素为无色针状结晶，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物之一，以青蒿素类药物为主的联合疗法，是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。近年来，随着研究的不断深入，青蒿素其它作用也被发现，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒 、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。1969‒1972年间，中国药学家屠呦呦参与的523课题组发现并从黄花蒿中提取了青蒿素并开创疟疾治疗新方法，屠呦呦也因此获得2011年拉斯克临床医学奖和2015年诺贝尔生理或医学奖（与另外两位科学家分享）。

中文名：青蒿素

外文名：Artemisinin

化学式：C₁₅H₂₂O₅

分子量：282.34

CAS登录号：63968-64-9

熔点：156 至 157 ℃

水溶性：几乎不溶

密度：1.300 g/cm³

外观：无色针状结晶

应用：治疗疟疾、抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病等

早在 1631 年，意大利传教士萨鲁布里诺（Agostino Salumbrino）从南美洲秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物——金鸡纳树皮（cinchona bark）并将之带回欧洲用于热病治疗，不久人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。1820 年法国化学家佩尔蒂埃（Pierre Joseph）和药学家卡文托（Joseph Bienaimé Caventou）从金鸡纳树皮分离治疗疟疾的有效成分并将之命名为奎宁（quinine）。

1944 年美国有机化学家伍德沃德（Robert Woodward）与德林（William Doering）第一次成功地人工合成奎宁。此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以氯喹等为代表的 4 -氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。

百科×混知：图解疟疾

20世纪60年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对氯喹的抗药性，尤以东南亚最为严重。当时，随着越南战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）从20世纪60年代末开始筛选了20多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。

1967年5月23日，国家科委、中国人民解放军总后勤部在北京联合召开会议。会议决定，争取在较短时间内重点解决抗药性疟疾的防治药物、抗药性疟疾的长效预防药和驱避剂三个方面的问题。设立代号为523项目的抗疟药物研究工作。在接下来14年中，来自60所军民机构的500位科学家参与了此项目。

1967年疟疾防治领导小组组成

1967年“523”计划研究专题

1969年1月21日，中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所加入“523任务”的“中医中药专业组”，屠呦呦被任命为中医研究院项目小组组长，组员是余亚纲和郎林福。

1970年，“全国523办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。余亚纲查阅中医药文献，并且以1965年上海市中医文献馆出版的《疟疾专辑》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，北京中药所档案显示，从1970年2月开始，屠呦呦小组一共送了10批166种样品到军事医学科学院进行检测，其中第8批中最后一个药物为雄黄，抑制率为100%；第9批中也出现了几次雄黄，抑制率均在90%以上；青蒿出现第10批样品中，抑制率显示为68%，其提取溶剂为乙醇。

1971年下半年，屠呦呦领导的科研小组（包括钟裕蓉、郎林福等）从东晋葛洪《肘后备急方之治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到了启发，认为温度高有可能对青蒿有效成分造成破坏而影响疗效，便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。

1972年3月8日，屠呦呦作为北京中药所的代表，在“全国523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上作题为《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告，报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果，引起全体与会者的关注。资料显示，复筛时屠呦呦从本草和民间的“绞汁”服用的说法中得到启发，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，这样动物效价才有了显著提高，使青蒿的动物效价由30%～40%提高到95%以上。

1972年8月，屠呦呦带队在海南岛开展青蒿乙醚中性提取物的临床疗效试验。期间，倪慕云设计了色谱柱分离的前处理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效，于是便与助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上，按文献提供的方法用硅胶柱层析，石油醚-乙醚（后改为石油醚-乙酸乙酯）梯度洗脱，分离乙醚中性提取物。

1972年11月8日，改用上海试剂厂生产的硅胶柱分离，然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚（不同比例）多次洗脱。最先获得少量的针状结晶，编号为“针晶Ⅰ”（No.1或针1）；随后洗脱出来的针状结晶编号为“针晶Ⅱ”（No.2或针2）；再后来得到的另一种方形结晶，编号为“结晶Ⅲ”（No.3或方晶）。同年12月初，经鼠疟试验证明，“针晶Ⅱ”是唯一具备抗疟作用的有效单体。此后，北京中药所向“全国523办公室”汇报时，将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”，有时也称青蒿素。再后，北京中药所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。

1975年6月，北京中药所重新开展青蒿素的临床研究，与湖北健民制药厂合作，用四川酉阳黄花蒿、云南溶剂汽油法提取青蒿素（黄花蒿素），分别在海南或与湖北医科院、武钢和河南等单位合作进行的。

1977年《科学通报》第22卷第3期，首次发表了青蒿素化学结构及相对构型的论文，题目是《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》。 青蒿素的结构完全公诸于世。

1973年，罗泽渊在云南大学校园内发现了一种一尺多高、气味很浓的艾属植物——“苦蒿”，结果发现“苦蒿”的乙醚提取物有抗疟效果，复筛后结果一样后改称为“黄蒿素”。

1978年，蒿甲醚与青蒿琥酯分别研制成功。

1989年12月，“抗疟新药——青蒿琥酯”获得国家发明三等奖。

1996年12月，中国科学院上海药物研究所的“抗疟新药——蒿甲醚”发明获得国家发明三等奖。

自1974年2月到1976年间，北京中药所先后派出倪慕云、钟裕蓉、樊菊芬和刘静明到中国科学院上海有机化学研究所（简称“有机所”）参与结构测定工作。

1975年，屠呦呦与中国科学院生物物理研究所（简称“生物物理所”）取得联系并开展协作，用当时国内先进的X衍射方法测定青蒿素的化学结构。在1975年底至1976年初得到了青蒿素的晶体结构。后经梁丽等在精细地测定反射强度数据的基础上，确立了青蒿素的绝对构型。

1974年5月中上旬，山东省黄花蒿协作组在山东巨野县城关东公社朱庄大队用黄花蒿素对10例间日疟患者进行临床观察，效果很好。9月8日，云南临床协作组的陆伟东、王学忠带着黄蒿素到云县、茶坊一带进行临床效果观察。并且提供药给广东中医学院的李国桥率医疗队开展的脑型疟的救治以及“7351”的临床验证等工作。到当年年底，广东医疗队共验证了18例，其中恶性疟14例（包括孕妇脑型疟1例、黄疸型疟疾2例）、间日疟4例。汇集之前云南协作组验证的3例患者，云南提取的黄蒿素首次共验证了21例病人，其中间日疟6例、恶性疟15例，全部有效。此次试验明确了黄蒿素对恶性疟疾的效果。

1975年4月，在成都召开了“523任务”中医中药专业座谈会。由于李国桥等用黄蒿素治疗恶性疟取得了良好效果，制定了当年的研究计划，开始进行全国范围内的临床验证。

截至1978年11月青蒿素（包括黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有45家之多。这些单位用青蒿粗制剂、青蒿素共进行了6555例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有2099例，其中恶性疟588例（含脑型疟141例）、间日疟1511例。

1976年2月，“全国523办公室”将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（简称“上海药物所”）。上海药物所发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善。李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素。其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的6倍 。

1977年8月，桂林制药厂刘旭等设计合成了10多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3～7倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。

1978年7～9月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验，临床试验证明疗效很好。

1990年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者349例。其中，7天疗程总剂量480毫克治疗了239例，观察28天后，发现治愈率达97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。

2016年，科学杂志《eLife》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法。2019年6月17日，新华社电，经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面终获新突破，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案。

青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，17D=+66.3°（c=1.64氯仿）。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。IR谱（KBr）具有一个六元环内酯（1745 cm）和过氧基团（831，881，1115 cm-1）。不含双键，无紫外吸收。高分辨质谱（m/e282.1472M+）及元素分析（C63.72%，7.86%）。结晶学参数：空间群，晶胞参数a=24.098 Å，b=9.468 Å，c=6.399 Å。密度：实验d0=1.30 g/cm3，计算d0=1.294 g/cm3，单胞中分子数Z=4。

化学反应生成物

化学合成

1983年，罗氏公司的研究员G.Schmid和W.Hofheinz以薄荷醇为原料首次完成了青蒿素全合成。随后，上海有机所的周维善等人以香草醛为原料完成了这一全合成。至2003年已有十余种青蒿素全合成路线。这些路线的起始物包括薄荷酮、3-蒈烯和环己烯酮

青蒿素全合成的逆合成分析图

青蒿素全合成的逆合成分析

从逆合成分析的角度看，青蒿素的一个特点是它的结构中含有一个1,2,4-三