α珠蛋白生成障碍性贫血是α珠蛋白基因缺失或突变导致α珠蛋白链合成不足所致。

β珠蛋白生成障碍性贫血是β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白链合成不足所致。

α珠蛋白生成障碍性贫血

根据其临床表现，可分为4型：

重型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征，胎儿多于30～40周出现宫内死亡、流产，或早产并在出生后半小时内死亡。

胎儿呈现重度贫血，全身水肿，皮肤苍白、剥脱，可有轻度黄疸，四肢短，可有胸水、腹水及心包积液，肝脾肿大，甚者有器官畸形。孕妇有下肢、腹壁水肿，可有妊娠高血压，有Hb Bart’s胎儿水肿综合征娩出病史。

中型α珠蛋白生成障碍性贫血

又称血红蛋白H 病，可发生于儿童也可发生于成人。患儿在出生时无明显症状，大约一周岁出现血红蛋白H病症状，此时有轻度或中度贫血，大多数伴有轻度黄疸以及肝脾肿大，少数患者有骨骼的变化。合并感染、妊娠或服用磺胺类药物、氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重。

轻型α珠蛋白生成障碍性贫血

可无症状，或仅有轻微贫血。妊娠状态或感染时贫血可加重。

静止型α珠蛋白生成障碍性贫血

无临床表现，亦无贫血。

β珠蛋白生成障碍性贫血

根据其临床表现，分为5型。

重型β珠蛋白生成障碍性贫血

出生时可无症状，于3～12个月出现症状并进行性加重，表现为食欲不佳、喂养困难、腹泻、激惹、发育缓慢、面色逐渐苍白，脾脏进行性肿大。

由于长期重度贫血导致骨髓代偿性增生，1岁后表现为头颅变大、额头隆起、颧骨高、鼻梁塌，两眼距增宽，为β珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。症状、体征随着年龄的增长而越来越明显。约80%未经治疗的患儿将在出生后5年内死亡，其直接原因为严重贫血、高输出量性心力衰竭、营养不足及感染。

轻型β珠蛋白生成障碍性贫血

症状较轻，可能由于存在小细胞、低色素性红细胞而被诊断，伴或不伴轻度贫血，也可无症状。

中间型β珠蛋白生成障碍性贫血

通常于幼儿期发病，有中度贫血，肝脾肿大，骨骼变化不明显。

静止型β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者

无临床症状，只有红细胞平均指数的降低。

β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常

临床表现变化较大，病情自轻至重不等。

实验室检查

血常规检查

血常规检查是地中海贫血筛查的首选方法，地中海贫血主要特征是小红细胞和低色素。

血红蛋白分析

通过血红蛋白电泳技术、毛细管电泳技术、高效液相色谱技术可对血红蛋白进行分析，从而进行诊断。

红细胞渗透脆性试验

地中海贫血患者常出现红细胞渗透脆性降低。

其他检查

珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应（PCR）及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。

鉴别诊断

缺铁性贫血

血常规示小细胞低色素性贫血，然而缺铁性贫血多有缺铁，没有溶血，红细胞游离原卟啉（FEP）升高，血清铁降低，可用铁剂治疗。

非球形细胞性溶血性贫血

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）溶血严重者临床表现和重型β珠蛋白生成障碍性贫血类似。但感染及氧化性药物可以加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。

遗传性球形红细胞增多症

血涂片示红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性以及孵育渗透脆性增加。

慢性自身免疫性贫血

Coombs试验阳性。

幼年型粒单核细胞白血病

患儿有脾肿大，血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变。

轻型、静止型珠蛋白生成障碍性贫血一般无需治疗；

对于血红蛋白大于75g/L的轻型或中型珠蛋白生成障碍性贫血患者，若无明显发育障碍，则无需特殊治疗；

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者可补充叶酸；

当患者严重贫血或出现溶血危象时，需对症治疗。

输血治疗可减少与贫血和无效红细胞生成相关的症状及并发症。接受长期输血疗法或定期输血的患者需要定期评估并治疗铁过载，必要时使用铁螯合剂治疗。异基因造血干细胞移植（HSCT）对部分患者有效，可能适用于重度疾病患者。

总体而言，其治疗目的是维持血红蛋白浓度，保证患儿的生活质量，同时防治并发症。

治疗前需要进行铁负荷评估：

检测血清铁蛋白：当血清铁蛋白升高时，在排除感染、肝炎及肝损害后，提示铁负荷增加；同样血清铁蛋白降低时，在排除患儿维生素C缺乏后，提示铁负荷减少。

肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度（LIC）是评价机体铁负荷状况的“金标准”，其敏感性和特异性都高。造血干细胞移植前及年龄大于10岁的患儿建议进行LIC检测。

当满足以下三种情况其中之一时，即需要用药：

输血次数≥10～20次；

血清铁蛋白＞1000μg/L；

LIC＞7mg。

急性期治疗

急性期治疗主要是对于重度和极重度贫血的患者，需要输血治疗。研究表明维持Hb＞90g/L才能基本保证患儿正常生长发育，允许正常日常活动。

已经确诊为重型β地贫患儿，推荐：当Hb＜90g/L的时候可以输血；每2～5周输血一次，每次输浓缩红细胞0.5～1.0个单位/10kg，每次输血时间大于3～4小时；输血后，Hb需要维持在90～140g/L；重度贫血的患儿可少量多次。

另外，一旦患者发生的急性失代偿性心力衰竭，需要密切监测心电图和血流动力学；纠正电解质异常；维持严密的血糖调控；优化肾、肝和甲状腺功能；寻找其他的诱发因素（如感染等）；启动铁螯合治疗等。

一般治疗

适当补充叶酸，给予维生素B２，刺激维生素B６的代谢，从而改善贫血。

当有急性溶血危象的时候，首先去除诱因，积极输注红细胞，补液治疗以纠正电解质紊乱和酸碱失衡的状态。

药物治疗

祛铁治疗

去铁胺（DFO）

DFO是临床上应用最广、效果较好的祛铁剂。

由于DFO口服吸收较差，并且再血浆中的半衰期短，因此只能采用持续皮下或静脉输注，睡前使用，每次输注时间8～12小时以上；

儿童标准剂量、青春期前剂量，为防止影响骨骼良好生长，定期根据血清铁水平调整。

维生素C与螯合剂联合应用，可以增强DFO从尿中排铁的作用，晚上睡觉前，空腹口服维生素C。

如果血清铁蛋白持续升高或者合并有严重心脏病或在骨髓移植前，可以持续24小时静脉滴注或皮下注射DFO。

注意事项：

用药前后需要监测血清铁蛋白和尿铁。尿液呈橙红色说明祛铁治疗有效。

皮下注射首选腹部，每天需要更换腹部注射的部位，从而帮助药物吸收。

DFO不能和血液一起静脉滴注。

DFO长期使用可能导致白内障和骨发育障碍，剂量过大可能会导致视力和听觉减退。

维生素C可间接影响心肌细胞，在重度铁负荷的时候不要使用大剂量维C；在停用DFO期间也应停止服用维C。

去铁酮（DFP，L1）

DFP疗效不佳时，可联合去铁胺一起使用；

不推荐与维生素C联合应用；

长期使用可能导致关节痛、关节炎等，建议停药观察；

最严重的不良反应是粒细胞减少和缺乏症，应定期复查血常规。

地拉罗司（DFX，ICL670）

地拉罗司是一种新型口服铁螯合剂，适用于2岁以上患儿，每天一次，饭前口服使用。

输血治疗

目的在于维持患儿血红蛋白浓度，抑制骨髓中缺陷红细胞的产生。

输血计划

研究表明采用高量输血的方法去维持Hb＞90g/L，才可以保证患儿的生长发育以及正常的生活，抑制骨髓和髓外造血，并控制铁负荷在最低限度。

对于重型β珠蛋白生成障碍性贫血的患儿推荐：当Hb＜90g/L的时候可以输血；每2～5周输血一次，每次输红细胞0.5～1.0个单位/10Kg，每次输血时间大于3～4小时；输血后，Hb需要维持在90～140g/L；重度贫血的患儿可少量多次。

血液制品的选择

最好采用去除白细胞之后的浓缩红细胞制品；

选择血型相同的红细胞制品；

有过敏反应的患儿应选择洗涤红细胞；

避免应用有血缘关系的亲属血液；

也可采用幼红细胞输注。

输血反应以及处理

发热：严重时立即停止，采用物理或药物降温；

过敏：立即停止，静脉滴注肾上腺素和地塞米松；

溶血反应：立即停止，并扩容利尿，保护肾脏；

细菌污染：立即停止，抽取患儿以及供血者的血进行细菌培养，抗生素抗感染；

循坏超负荷：根据情况减慢滴速以及控制输血量；

降低传染病：严格选择供血者。

手术治疗

造血干细胞移植

是目前临床上根治重型β珠蛋白生成障碍性贫血的唯一方法。对有HLA相合同胞供体的重型β地中海贫血患者应作为首选治疗。根据干细胞来源可以分为骨髓移植、外周血干细胞移植以及脐血移植。原则是根据HLA配型进行选择。

脾切除术

切除指征：重度贫血；输血需求急剧增加；生长迟缓；经过祛铁治疗之后铁负荷还增加的患者；脾功能亢进导致其他血细胞减少；脾大并伴左上腹疼痛等症状，有脾破裂和巨脾压迫的可能；脾梗死或者脾静脉血栓形成；患儿应＞5岁。

术后需要预防血栓形成和抗感染治疗。

中药治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医补肾生血治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

其他治疗

疼痛治疗

地中海贫血患者可能出现与骨质疏松或脾肿大相关的疼痛，关节疼痛也常见，可给予相应的止痛治疗。

前沿治疗

有几种在研方法可改善β地中海贫血的红细胞生成：

红细胞成熟剂 luspatercept：luspatercept（旧称ACE-536）是一种皮下制剂，可隔离活化素A以及转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）家族相关成员，对红细胞成熟有重要作用，促进红细胞生成和骨形成。

另外一些药物：组蛋白去乙酰基酶（histone deacetylase, HDAC）抑制剂和去甲基化药物可能通过表观遗传学机制增加红细胞生成。

心肺并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者有发生多种心肺并发症的风险，包括心力衰竭、心包炎、心律失常和肺高压。这些并发症可能由低氧血症、贫血、糖尿病血管疾病和铁过载共同造成。

肝功能受损

铁过载可以导致肝功能受损，如果不治疗最终会发生肝硬化。

内分泌并发症

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血导致多种内分泌并发症的风险增加，包括糖尿病、性腺功能障碍伴青春期延迟和不孕不育，以及甲状腺功能障碍。

骨骼并发症

中间型、重型珠蛋白生成障碍性贫血的主要骨骼并发症与髓外造血和骨髓红系增生有关。这可导致骨质减少/骨质疏松、过早肢体缩短、骨骼成熟延迟以及面部和其他骨骼结构改变，从而导致容貌和牙齿异常以及病理性骨折。

深静脉血栓

重型、中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的深静脉血栓风险增加，脾切除可进一步增加这种风险。